El metapneumovirus humano (hMPV) es un virus respiratorio de la familia Pneumoviridae , descrito por primera vez en 2001, cuando fue aislado del tracto respiratorio de niños de los Países Bajos.

Es un virus con un genoma de ARN monocatenario (ss), de sentido negativo y no segmentado que tiene un tamaño aproximado de 13,3 kb.

El hMPV representa una de las principales causas de infecciones agudas del tracto respiratorio (IRA) en niños, pacientes inmunodeprimidos y ancianos

Este virus codifica nueve proteínas estructurales, cada una con funciones diferentes. El orden en el que se pueden encontrar los genes para estas proteínas en el genoma viral es el siguiente: 3′-NPMF-M2(-1/-2)-SH-GL-5′  La nucleoproteína (N—43,5 kDa) es responsable de la encapsidación y la protección del ssRNA genómico, uniéndose a él.  La fosfoproteína (P—32,4 kDa) es un cofactor de la proteína L, necesaria para la estabilización y la síntesis de nuevo material genético tras la interacción con el complejo proteína ARN-N. Los cuerpos de inclusión que se detectan comúnmente durante las infecciones por hMPV están formados principalmente por estas dos proteínas, N y P.

La proteína de la matriz (M—27,6 kDa) ayuda en el ensamblaje y gemación viral, posee un sitio de unión de alta afinidad para Ca2 + y también es el componente principal del virus.

Curiosamente, esta proteína parece ser secretada en forma soluble por las células infectadas y puede inducir la secreción de citocinas inflamatorias en cultivos in vitro. La proteína de fusión (F—58,4 kDa) es responsable de la unión del virus a la célula y de la fusión de la membrana.

Las proteínas M2-1/2 (21,2 y 8,1 kDa) desempeñan un papel en la modulación de la procesividad de la ARN polimerasa y también son responsables de la modulación de la respuesta inmunitaria provocada por el huésped. La pequeña proteína hidrofóbica (SH—20,9 kDa) desempeña diferentes papeles en la modulación de la respuesta inmune innata (como la inhibición de la respuesta del interferón (IFN)  y también puede tener una función como viroporina. La glicoproteína (G—25,7 kDa) se une a los glicosaminoglicanos celulares y es responsable de la unión de las partículas virales a las células del huésped. Además, hay evidencia convincente que indica que la proteína G contribuye a la inhibición de la respuesta del IFN-I, así como a la captación de neutrófilos en las vías respiratorias a través de una secreción mejorada de los quimioatrayentes CXCL2, CCL3, CCL4, IL-17 y TNF.

Por último, la proteína polimerasa grande (L—230,6 kDa) tiene sitios de unión para el zinc, con una actividad catalítica multifuncional, y es la responsable de la síntesis de nuevo material genético, junto con los cofactores descritos anteriormente.

Es importante destacar que el gen que codifica la proteína M2 contiene dos marcos de lectura abiertos (ORF) que conducen a la expresión de la proteína M2-1 o M2-2.

Las partículas virales de hMPV exhiben una morfología pleomórfica, que va desde formas esféricas a filamentosas, y una envoltura lipídica con proyecciones de proteínas de aproximadamente 13-17 nm. Las células epiteliales de las vías respiratorias (AEC) son el objetivo primario de infección de hMPV, a las cuales el virus se adhiere debido a la interacción entre la proteína G y el sulfato de heparina expresado en la superficie de las AEC. La unión a la superficie celular es seguida por el acoplamiento de la proteína F a una integrina ubicada en la superficie de las AEC, promoviendo la fusión viral a la membrana celular y la entrada del material genético de hMPV (y algunas de sus proteínas) a la célula huésped.

Una vez dentro, la ARN polimerasa transcribe el ARN viral de sentido negativo en un ARNm monocistrónico de sentido positivo, lo que permite la traducción de esta nueva molécula de ARN en proteínas virales. Las glicoproteínas virales pueden transportarse a través del aparato de Golgi a la membrana y acumularse para el ensamblaje de nuevas partículas virales.

Cuando la producción de proteínas virales alcanza una concentración umbral, el ARN polimerasa replica el genoma en ARN de sentido positivo. Este ARN de sentido positivo se utilizará como plantilla para el nuevo ARN genómico de sentido negativo, que luego estará contenido dentro de las nuevas partículas virales. Este proceso de replicación tiene lugar dentro de cuerpos de inclusión citoplasmáticos, creados por la interacción entre las proteínas N y P.

Finalmente, con el apoyo de la proteína M, las partículas virales pueden ensamblarse y liberarse de la superficie celular mediante gemación desde la membrana. Se ha demostrado que la morfogénesis de partículas virales filamentosas se colocaliza con microdominios de F-actina y balsa lipídica, y ambas interacciones parecen estar mediadas por dominios específicos de la proteína G. Se ha sugerido que la proteína SH puede desempeñar un papel importante en este ciclo de reproducción a través de la permeabilidad de la membrana; sin embargo, esto necesita ser estudiado más a fondo.

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Figura 1. Estructura, material genético y ciclo de replicación del metapneumovirus humano (hMPV). ( A ) El hMPV es un virus ARN monocatenario de sentido negativo, con nueve proteínas estructurales en su genoma.

 

Varias de estas proteínas han sido elegidas como objetivos para el desarrollo de tratamientos antivirales contra hMPV, dado que sus roles en el ciclo infectivo han sido bien descritos.

Sin embargo, muchas características de este ciclo aún permanecen sin aclarar. Informes recientes que utilizan un modelo tridimensional de tejido epitelial de las vías respiratorias humanas (HAE) estudiaron la interacción del anticuerpo neutralizante anti-hMPV 54G10 sobre las capacidades infecciosas y de propagación de este virus. Resultados recientes han sugerido que parte de la propagación de hMPV en el tejido HAE puede requerir un mecanismo de célula a célula. Además, algunos estudios han demostrado que una infección por hMPV induce la reorganización del citoesqueleto de actina, lo que permite esta propagación directa de célula a célula. Notablemente, la inhibición de la polimerización de actina redujo la propagación de hMPV. En conjunto, estos resultados muestran que el hMPV tiene otras estrategias para infectar células cercanas que pueden no requerir exclusivamente la proteína F. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprender mejor el papel de otras proteínas virales en este proceso, y esto puede abrir nuevas posibilidades en el desarrollo de tratamientos efectivos.

El ciclo de replicación del hMPV.

Ha sido objeto de estudio, y la contribución de las proteínas virales a este proceso puede ser significativamente relevante, pero la persistencia del virus en los pulmones también es de interés.

No hace mucho tiempo, se pensaba que una infección con hMPV podría eliminarse 7 días después de la exposición inicial. Sin embargo, algunos estudios han proporcionado evidencia de una cinética de crecimiento bifásica del hMPV. La infección de ratones BALB/c con la cepa hMPV/CAN98-75 mostró que este virus exhibió dos picos de título viral, uno a los 7 días posteriores a la infección (dpi) y el otro a los 14 dpi, con picos coincidentes de pérdida de peso en esos días.

Este fue el primer informe que sugirió la persistencia del hMPV en los pulmones. Sin embargo, estudios realizados en ratas de algodón mostraron solo cinéticas de crecimiento monofásicas, como también se observó en varios otros estudios donde se utilizó la cepa hMPV/D03-574 para infectar ratones BALB/c. Estas diferencias podrían explicarse por las diferentes cepas de hMPV utilizadas en cada estudio.

En esta línea, hMPV tiene un serotipo que se puede separar en dos grupos principales dependiendo de su genotipo (A y B), que se pueden dividir en cuatro subgrupos (A1, A2, B1 y B2), con el subgrupo A2 dividido en A2a, A2b y A2c, y el subgrupo B2 en B2a y B2b . Estos genotipos de hMPV pueden circular simultáneamente durante el año, y el subgrupo dominante a menudo cambia cada año. Curiosamente, se demostró que el genotipo B estaba asociado con más signos de enfermedad.

Se requieren más estudios para comprender a fondo los mecanismos moleculares que subyacen a las infecciones por hMPV.

Se debe prestar especial atención a los factores antivirales intrínsecos del huésped, ya que estas moléculas desempeñan un papel vital en la modulación de las infecciones virales y debe descifrarse su papel en las infecciones por hMPV.

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